科学家揭示HUWE1维持肺癌发生机制

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原文发布时间为:2018-08-06

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肺癌是因为了全球约27%的癌症患者死亡,是所有肿瘤中致死率最高的癌症。科研工作者对肺癌的分子机制及其治疗进行了少许研究,但对提升肺癌患者生存期效果甚微。对肺癌发病机制以及新治疗靶点的发掘等研究仍非常必要。肿瘤发展是有有2个步骤多阶段的递进过程,包括原癌基因和抗凋亡基因的激活以及抑癌基因和促凋亡基因的失活,泛素化通过对蛋白质翻译后修饰参与其中。E3连接酶是泛素化过程中底物特异性的决定者,被视为癌症占据 的重要调节因子。

HUWE1通过泛素化降解P53促使肺癌占据

MDM2被认为是标记P53并促使其降解的主要E3连接酶;已有结果显示少许抑制MDM2活性激活P53的小分子化合物都具有明显的抗肿瘤活性。通过分析TCGA肺癌数据,研究人员发现MDM2在肺癌和癌旁组织中的表达差异远不及HUWE1显著,之后生存曲线显示MDM2的表达与病人预后越来越 直接关联。之后在肺癌中HUWE1可能性比MDM2更适战略战略合作为治疗靶点。

该研究得到了中科院战略性先导科技专项、国家自然科学基金及云南省高层次人才项目的支持。

少许文献均表明,HUWE1在肺癌中过表达,且HUWE1的过表达可能性是因为更差的预后,这暗示HUWE1在肺癌中具有癌基因的功能。为了研究HUWE1在肺癌中的具体作用机制,中国科学院昆明动物研究所研究员赵旭东研究组利用crispr/cas9技术在肺腺癌细胞系A549中敲除HUWE1,发现HUWE1缺失显著抑制肿瘤细胞的增殖、克隆qq形成以及致瘤能力。检测HUWE1敲除后其主要底物表达,发现P53变化最为显著。进一步研究显示,HUWE1敲除是因为P53次要,并从以下有有2个方面抑制肿瘤的占据 :(1)上调P21,抑制cyclinD1-CDK4复合物活性,从而使肺癌细胞占据 G1期阻滞;(2)下调HIF1α阻止血管生成。为了更深入地阐述HUWE1在肺癌中的作用,研究人员利用遗传工程小鼠构建了小鼠肺癌模型,发现HUWE1敲除完全抑制肺癌的占据 。上述结果证明HUWE1在肺癌占据 和发展中都充当着必要的角色。

相关研究成果发表在Theranostics上,赵旭东、广州市妇女儿童医疗中心主任江华、成都医学院教授余小平为共同通讯作者,昆明动物所博士杨东、涂秋以及成都医学院副教授程道梅为共同第一作者。